Sangramento uterino disfuncional


Sebastião Freitas de Medeiros

INTRODUÇÃO


Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual normal tem como parâmetros ocorrer a intervalos regulares de 26 -34 dias e persistir por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml1,2,3. Alterações menstruais podem ocorrer nos parâmetros intervalo, duração, volume e aspecto físico ou forma do sangramento. Infelizmente, não há concordância em relação à terminologia utilizada para definir as diferentes alterações em nenhum destes parâmetros, principalmente em relação à forma de apresentação do sangramento4,5,6. Neste texto, utiliza-se classificação de Seitz- Medina (tabela 1); procurando harmonizá-la com as tentativas de consenso atual em língua inglesa. De modo geral, classifica-se o sangramento uterino anormal com base na etiologia (orgânico ou disfuncional), período de vida da mulher (adolescência, menacme, pré-menopausa) e função ovariana (ovulatório, não ovulatório). Os aspectos físicos, ou a forma do sangramento (sangramento, manchas), também são considerados neste manual, sempre que for relevante. Esta classificação, ainda que não universal, tem nossa preferência porque permite inferir os mecanismos fisiopatológicos e racionalizar tanto a investigação quanto a conduta7.

CONCEITOS

Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em várias condições clínicas hormonais, orgânicas ou bioquímicas locais, daí a terminologia sangramento uterino anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7,8. O termo sangramento uterino orgânico (SUO) é restrito aos sangramentos de causas orgânicas genitais e extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) é síndrome caracterizada por alterações dos mecanismos neuroendócrinos que controlam o ciclo menstrual. Este conceito de SUD só é atendido após excluir complicações da gravidez, causas iatrogênicas e doenças orgânicas sistêmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento uterino anormal9,10, ainda que não tenham causa endócrina, são freqüentemente incluídas nas publicações sobre SUD. Assim, as alterações em nível endometrial das prostaglandinas, fibrinolíticos ou enzimas líticas endometriais estão incluídas no texto.

PREVALÊNCIA

Apenas 40%-45%  das pacientes que procuram tratamento por excesso de sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento aumentado perde < 40ml. Devido à percepção pouco precisa das pacientes esta observação indica a necessidade de métodos mais precisos para medir o volume do sangramento menstrual11,12. Cerca de 15%-30%  das mulheres em idade reprodutiva apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalência em seus extremos. Em geral o sangramento é disfuncional entre 10%-80% dos casos13.

FISIOPATOLOGIA

Em resposta orquestrada do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-uterino a menstruação normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente  40ml. No SUD não há alteração nítida do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, sendo normais os níveis basais de gonadotrofinas e estrogênios14,15. Podem ocorrer alterações nos mecanismos de retroalimentação com nível insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalâmico positivo16, mas informações acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD não são disponíveis. Na sua gênese, tem-se ainda incluído alterações dos fatores luteolíticos locais17,18, desequilíbrios nas concentrações locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19, exacerbação do sistema fibronolítico20 e maior densidade de receptores para estradiol e progesterona no endométrio15. Quando um ou mais dos processos fisiológicos responsáveis que controlam, regulam e limitam a menstruação (Tabela 2) for alterado à extensão em que a função normal possa ser prejudicada, ocorrerá o sangramento uterino excessivo disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alteração em qualquer um dos parâmetros intervalo, duração ou volume. As alterações do parâmetro intervalo marcam a disfunção do eixo neuroendócrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbação do desenvolvimento folicular ou disfunção lútea nos ciclos ovulatórios, quando comprometimento do eixo for menos severo ou (2) níveis  insuficientes de estradiol e LH para promover ovulação, nos quadros de disfunções com maior severidade.

CLASSIFICAÇÃO 

Com objetivo de facilitar a identificação das possíveis causas e racionalizar a conduta, pode-se classificar a SUD segundo período de vida/evolução genital (puberdade, anos reprodutivos, pré-menopausa) e etiologia (hipotalâmica, hipofisária, ovariana). Classificação dos sangramento segundo a função ovariana (ovulatória, anovulatória) e formas de sangramento21 é mostrada na tabela 3. Recomenda-se que o aspecto do sangramento seja considerado no sistema de classificação4,5 como neste manual. Esta classificação ainda que não universal, tem nossa preferência7.

CAUSAS

Como visto anteriormente, o sangramento uterino é disfuncional quando, por alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, há (1) desenvolvimento folicular anormal, (2) ausência do mecanismo de retroalimentação hipotálamo-estradiol positivo, (3) alteração funcional do corpo lúteo. Estas alterações podem ser conseqüência de:

• Disfunções da córtex cerebral, sistema límbico e hipotálamo
Imaturidade persistente do sistema GnRH
Estresse psíquico, físico e nutricional
Tumores, infecções, irradiação, cirúrgia

• Disfunções hipofisárias
Diminuição na secreção de FSH e LH
Secreção de moléculas heterogêneas de FSH, LH
Tumor secretor de FSH
 Irradiação, infarto hipofisário

• Disfunções ovarianas
Alteração na atividade das enzimas 17?-hidroxilase e 17-20 liase

• Disfunções endometriais/locais
Desequilíbrio das prostaglandinas
Exacerbação da fibronólise
Alteração das enzimas proteolíticas

EXPRESSÃO CLÍNICA DO SUD

Em ciclos ovulatórios com desenvolvimento folicular insuficiente, o retardo no processo de reepitelização dá origem ao prolongamento do sangramento menstrual, tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorréia) aumento do volume22. Havendo foliculogênese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em até uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorréia) ou duas semanas (ciclos a cada 15 dias, polimenorréia) (D). Na insuficiência folicular a foliculogênese retardada resulta em ciclo mais longos (35-45 dias, opsomenorréia) clinicamente traduzidos por manchas no pré-menstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorréia).

Na ocorrência de fase lútea insuficiente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestando-se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua duração (hipermenorréia), como ciclos com intervalos curtos (proiomenorréia) (B). No comprometimento mais severo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano ocorre foliculogênese incompleta, duração variável do intervalo entre sangramentos e produção insuficiente de estrogênios para promover retroalimentação hipotalâmica positiva e ovulação (A). Não havendo ovulação o sangramento ocorre por ruptura da superfície endometrial a intervalos irregulares (C). As manifestações clínicas marcantes são a polimenorréia ou os ciclos longos, com duração variável e fluxo prolongado. Lembrar que na polimenorréia por anovulação não há modificações nas características físicas do fluxo e que este fato permite diferenciá-lá dos ciclos ovulatórios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorréia na literatura inglesa e opso ou espaniomenorréia na alemã) podem não caracterizar alterações com excesso de sangramento23.

DIAGNÓSTICO

Avaliação minuciosa é essencial para excluir possíveis causas orgânicas, comprovar alteração nos mecanismos de controle da menstruação e firmar o diagnóstico de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destaca-se pontos relevantes na investigação.

Na anamnese

• Idade, estilo de vida, estresse excessivo (físico, psíquico, nutricional), perda do
      peso excessivo, vômitos.

• Sinais de alteração hipotalâmica: sono, sede, apetite, olfato, regulação térmica,
      cefaléia, convulsões, mudanças comportamentais.

• Sinais de alteração hipofisária: galactorréia, restrição do campo visual

• Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanças bruscas nos níveis de estrogênios:
      fogachos, sudorese noturna.

• Características físicas do sangramento, existência de manchas no pré/pós mênstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos.

• Outros: crescimento de pêlos em excesso, adinamia, edema, pele seca, intolerância ao frio, obstipação.
No exame físico

• Conformação corporal: altura, peso, envergadura, razão cintura-quadril, índice de massa corporal.

• Pulso: rápido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo, estresse físico ou nutricional).

• Pele: coloração amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistência à insulina (acanthosis nigricans, acrocórdones).

• Mamas:  galactorréia.

• Genitais: trofismo, pilificação, tamanho clitóris
Na investigação complementar

• Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormônios que possam causar
      sangramento iatrogênico.

• Excluir complicações de gravidez com dosagens de ?hCG e ultra-sonografia.

• Considerar testes para identificar disfunções da tireóide, insuficiência renal, insuficiência hepática, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doença de von Willebrand (fator VIII, antígeno von Willebrand, teste de agregação plaqueária).

• Comprovar a normalidade dos órgãos pélvicos: ultra-sonografia, histeroscopia, biópsia do endométrio, laparoscopia.

• Investigar a função hipofisário-hipotalâmica: FSH, LH, se necessário teste com GnRH, ressonância magnética.

• Investigar a função hipofisária: FSH, LH, PRL, teste com GnRH.

• Examinar a duração e função da fase folicular: incremento do estradiol, acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificações endometriais com ultra-sonografia seriada. Notar que a dinâmica do incremento dos níveis de estradiol em dosagens seriadas não está, ainda, padronizada.

• Examinar a duração da função lútea: identificação ecográfica do dia da ovulação, vascularização do corpo lúteo, curva da progesterona, biopsia com dateamento do endométrio e, clinicamente, pelas características do inicio do fluxo menstrual (presença ou ausência de manchas antes do aumento do fluxo).

TRATAMENTO

Diferenciar o tratamento segundo a(s):

• Etiologia

• Forma de apresentação clínica

• Histologia endometrial

• Metas da paciente

Considerando estes aspectos, o tratamento poderá caracterizar ou não uma urgência médica, ser clínico ou cirúrgico, conservador ou radical.

A. Na urgência:

• Corrigir hipovolemia e manter hemodinâmica normal.

• Parar o sangramento

1. Estrogênios: estrogênios conjugados 25mg EV a cada 4-6 horas (A)24. Não é recomendado a associação estrogênio-progestogênio no primeiro momento.

2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso prévio prolongado ou irregular de estrogênios, ou falha do estrogênio na tentativa de parar o sangramento.B. Não urgência:

• Seguir protocolo diagnóstico para identificar a causa (Tabela 4).

• Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes.

• Considerar a histologia do endométrio, se disponível.

• Definir se clínico ou cirúrgico
     1. Clínico:

• Ciclos ovulatórios anormais, ou anovulatórios, sem desejo de gravidez
Estabelecer ciclos artificiais, estendidos ou não, com anticoncepcional hormonal combinado (oral,  vaginal, transdérmico) (A)25.

• Ciclos ovulatórios anormais ou anovulatórios com desejo de gravidez 
Assegurar foliculogênese, ovulação e fase lútea  normais com indutores da ovulação (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou gonadotrofinas (FSH, LH) (A).

• Ciclos ovulatórios com alteração das prostaglandinas 
      Inibidores de síntese de prostaglandinas (? fluxo 20%-40%) (A)13,26
Ácido mefenâmico: 500 mg-3x ao dia
Piroxican: 20mg-2x ao dia
Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia 
Inibidores de síntese de prostaglandinas e ? fragilidade plaquetária
Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A).

• Ciclos ovulatórios com exacerbação do sistema fibrinolítico                 
                  Antifibrinolíticos  (? fluxo 40%-60%) (A)27.
Ácido aminocapróico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B).
Ácido tranexâmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A).

• Ciclos ovulatórios anormais, ou ovulatórios, sem desejo de gravidez
                  DIU com progestogênio: (? fluxo 65%-97%)28,29.
Levonorgestrel (LNG): (?65% A).
Progesterona (P): (?80% -97% A).
    2. Cirúrgico:

• Independente do método (histerectomia, ablação, endométrio), considerá-lo apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clínico. Lembrar que as falhas no tratamento clínico são comuns na falha do diagnóstico das causas orgânicas.

Tabela 1. Classificação dos distúrbios menstruais, com sangramento excessivo, segundo alterações nos parâmetros volume, intervalo e duração do sangramento*

ParâmetroTipo de sangramentoCaracterísticas clínicas
Volume (20-80ml)  
       Aumentado (> 80)MenorragiaVolume aumentado, coágulos, duração normal
Duração (2-7 dias)  
       Encurtamento (< 2 dias)HipomenorréiaVolume normal, poucos dias
       Prolongamento (> 7 dias)HipermenorréiaVolume normal, prolongado
Intervalo (26-34 dias)  
       Ciclos 15 diasPolimenorréiaVolume normal, duração normal
       Ciclos 20-23 diasProiomenorréiaVolume normal, duração normal
       CombinaçõesHipermenorragiaVolume e duração aumentados
 PolimenorragiaVolume aumentado, intervalo curto
 ProiomenorragiaVolume aumentado, intervalo curto
 PolihipermenorragiaVolume aumentado, prolongado, intervalo curto

* Não há consenso na literatura inglesa e germânica

Tabela 2. Mecanismo responsáveis pelo início e término do fluxo menstrual.

Início:

• Diminuição de estradiol e progesterona
•    Ruptura dos lisossomas célula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espaço intercelular 
• Digestão enzimática desmossomas e membranas celulares
• Liberação de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2)
• Utilização dos ácidos araquidônico e eicosanotrienóico das membranas celulares
• Síntese de prostaglandinas , vasodilatação e vasoconstrição rítmicas
• Contração intermitente das arteríolas espiraladas (em 24h)
• Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue
• Ruptura da superfície epitelial do endométrio e descolamento da basal

Término:

• Vasoconstrição das arteríolas espiraladas da basal e radiais do miométrio
• Foliculogênese normal com produção de estrogênios
• Reepitelização do endométrio
• Integridade miometrial
• Área endometrial normal
• Espessura endometrial normal
• Grau de vascularização e edema mio-endometrial normais
• Equilíbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras
• Eficácia do sistema de coagulação

Tabela 3. Classificação do sangramento uterino disfuncional, segundo a função ovariana, tipo de ciclo e características do sangramento.

Função ovariana Alteração ciclo Característica do sangramento

Ovulatória

     Fase folicular curta Poli/proiomenorragia Variável, volumoso, coagulos
     Insuficiência folicular Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual, prolongado
     Insuficiência lútea Hipermenorréia Manchas pré-menstrual
     Atividade lútea prolongada Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual
     Sangramento do meio Polimenorréia Manchas no meio do ciclo

Anovulatória

    Polimenorréia  Variável
    Polimenorragia Variável, volumoso, coágulos
    Polihipermenorréia Prolongado
    Polihipermenorragia Prolongado, volumoso,coágulos

    Adaptação de Field et al, 1988.

Tabela 4
. Objetivos para o diagnóstico de sangramento uterino disfuncional.

• Proceder anamnese e exame físico detalhadamente
• Rastrear possível uso de medicamentos
• Excluir possíveis complicações de gravidez
• Identificar eventual doença sistêmica
• Comprovar a normalidade estrutural dos órgãos pélvicos
• Verificar a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-endometrial.

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